應(yīng)客觀公正地評(píng)價(jià)利尿劑對(duì)糖代謝的影響

符合國(guó)家GMP標(biāo)準(zhǔn)要求的中西藥制劑生產(chǎn)車(chē)間、中藥提取車(chē)間、藥物研究院、天然植物化妝品生產(chǎn)基地、化妝品科學(xué)技術(shù)研究院等，配套設(shè)施齊全，可以充分滿足現(xiàn)代化、規(guī)?；I(yè)化、標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)的要求。

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應(yīng)客觀公正地評(píng)價(jià)利尿劑對(duì)糖代謝的影響

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２００３年６月２３日醫(yī)療衛(wèi)生界一著名報(bào)紙?jiān)谄滹@著位置刊登一則消息稱，上海某醫(yī)院章博士經(jīng)３年探索，“在國(guó)內(nèi)外首次發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期口服抗高血壓藥物吲哚帕氨　應(yīng)為吲達(dá)帕胺——記者注　可嚴(yán)重?fù)p害部分高血壓患者的糖代謝，導(dǎo)致血糖升高，誘發(fā)糖尿病?！鄙虾Ｒ恢襟w記者以此為線索采訪了章博士，撰寫(xiě)并發(fā)表了題為“博士三年研究發(fā)現(xiàn)：降壓藥吲哚帕氨誘發(fā)糖尿病”的文章。此文一出，在高血壓患者中掀起波瀾，一些原本服用吲達(dá)帕胺使血壓控制很好的患者也因此要求換藥。因?yàn)檎虏┦坑^察的４８例用吲達(dá)帕胺加福辛普利方案治療者中有７例出現(xiàn)糖尿病癥狀，發(fā)生率高達(dá)１４．５％。本著對(duì)高血壓患者、對(duì)科學(xué)研究、對(duì)一個(gè)在臨床已經(jīng)應(yīng)用近３０年的藥物負(fù)責(zé)的態(tài)度，上海和北京的一些心血管病專家分別舉行會(huì)議進(jìn)行研討。

那么臨床醫(yī)師應(yīng)如何看待這樣的研究結(jié)果？利尿劑，尤其是吲達(dá)帕胺在治療高血壓中的地位和作用是否會(huì)因此而改變？記者帶著這些疑問(wèn)，采訪了北京和上海的幾位專家。

大型研究尚未結(jié)束

據(jù)悉，章博士的研究是上海市衛(wèi)生局的一項(xiàng)大型研究的分組觀察。為此，記者通過(guò)電子郵件采訪了該項(xiàng)目負(fù)責(zé)人、上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院高血壓科主任醫(yī)師郭冀珍。

郭教授說(shuō)，“伴胰島素抵抗的高血壓病人診斷及治療優(yōu)化方案”項(xiàng)目是由上海瑞金醫(yī)院牽頭，由上海市第六醫(yī)院、長(zhǎng)海醫(yī)院、中山醫(yī)院等１０家醫(yī)院合作的臨床研究，目前即將結(jié)題。所有的血樣本都已收繳，但尚未進(jìn)行全面的統(tǒng)計(jì)分析。此課題旨在研究對(duì)伴胰島素抵抗的高血壓人群如何早期預(yù)防，避免其進(jìn)展為糖尿病。研究對(duì)象為高血壓病人伴向心性肥胖（ＢＭＩ＞２５，腰圍女＞８０ｃｍ、男＞９０ｃｍ，腰臀比女＞０．８５、男＞０．９０）；糖耐量減低（ＩＧＴ）及甘油三酯在２～４ｍｍｏｌ／Ｌ者?？偛±龜?shù)４８８例。

項(xiàng)目的治療方案經(jīng)專家們反復(fù)多次討論，最后通過(guò)上海市衛(wèi)生局組織的高層專家鑒定。在治療部分選擇了對(duì)代謝影響較小的吲達(dá)帕胺、福辛普利、尼群地平、阿替洛爾以及有輕度降壓作用的降糖藥二甲雙胍，分三組平行、隨機(jī)開(kāi)放進(jìn)行干預(yù)治療。

１組（１６２例），用吲達(dá)帕胺２．５ｍｇ加福辛普利１０ｍｇｑｄ；２組（１６２例）用阿替洛爾１２．５～２５ｍｇｂｉｄ加尼群地平１０～２０ｍｇｔｉｄ；３組（１６４例）在２組治療的基礎(chǔ)上加二甲雙胍２５０～５００ｍｇｔｉｄ。試驗(yàn)主要終點(diǎn)是新發(fā)糖尿病和新發(fā)心血管事件。

到目前為止，有４６２例完成了本試驗(yàn)，平均隨訪時(shí)間約１年半，目前唯一可知的是三組新發(fā)糖尿病病例分別為１３例（８．４％），１４例（９．２％）及６例（３．９％）。

[檢索吲達(dá)帕胺]

利尿劑用于降血壓已有近半個(gè)世紀(jì)的歷史。１９５７年問(wèn)世的氯噻嗪以及后來(lái)以氫氯噻嗪為主的噻嗪類(lèi)利尿劑一直是抗高血壓的主力軍之一。不論單用或與其他抗高血壓藥物聯(lián)用，都有明確的療效。近幾十年來(lái)，國(guó)際大規(guī)模臨床試驗(yàn)為利尿劑用于高血壓治療提供了更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。新型利尿劑吲達(dá)帕胺（ｉｎｄａｐａｍｉｄｅ）的問(wèn)世，使利尿劑在高血壓治療中的地位又有新提高。

北京阜外醫(yī)院高血壓研究室王文教授在看到“吲達(dá)帕胺誘發(fā)糖尿病”的報(bào)道后，復(fù)習(xí)了兩項(xiàng)在國(guó)際上有影響的大規(guī)模臨床試驗(yàn)，以驗(yàn)證吲達(dá)帕胺對(duì)中國(guó)人的安全性。一是ＰＲＯＧＲＥＳＳ研究，共納入６１０５例患者，用培哚普利加吲達(dá)帕胺治療，平均隨訪４年。證實(shí)治療組患者的卒中相對(duì)危險(xiǎn)下降了２８％。在此項(xiàng)研究中，中國(guó)入選患者１５２０例。研究者分別對(duì)治療組５３１例和對(duì)照組５００例患者的血糖進(jìn)行監(jiān)測(cè)。觀察第４年的結(jié)果顯示，兩組血糖水平相近，糖尿病新發(fā)生例數(shù)二組也沒(méi)有顯著差異。ＰＲＯＧＲＥＳＳ已被美國(guó)今年５月公布的高血壓防治指南?。剩危茫贰∫?。

另一項(xiàng)ＰＡＴＳ（中國(guó)卒中后降壓治療研究，）是中國(guó)高血壓聯(lián)盟劉力生教授于上世紀(jì)８０年代在國(guó)內(nèi)聯(lián)合４５家醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展的臨床試驗(yàn)，共納入５６６５例患者，隨機(jī)分組用吲達(dá)帕胺和對(duì)照藥物進(jìn)行治療。隨訪３年。證明了吲達(dá)帕胺降壓治療和預(yù)防卒中的有效性和安全性。該研究已經(jīng)被《２００３年歐洲高血壓防治指南》引用。

王文教授檢索了有關(guān)吲達(dá)帕胺治療高血壓合并糖尿病的試驗(yàn)報(bào)告，從他復(fù)習(xí)的６０余篇看，絕大部分試驗(yàn)證實(shí)了吲達(dá)帕胺對(duì)這類(lèi)病人的有效性和安全性。

[科學(xué)研究要講科學(xué)]

近年來(lái)，循證醫(yī)學(xué)的理念已逐漸深入人心?？茖W(xué)家們?yōu)槭裁匆釛壞切┦″X(qián)、省力、省時(shí)的小規(guī)模研究，而要去追求國(guó)際性、大樣本、多中心、隨機(jī)、雙盲的對(duì)照研究？其重要原因就是小樣本研究不僅結(jié)果容易出現(xiàn)偽差，從而影響其結(jié)論的科學(xué)性；而且還有信息量大小的問(wèn)題。給出更多可靠信息的研究，比如，試驗(yàn)納入的患者人數(shù)更多，研究考慮到的有關(guān)診斷和治療的相關(guān)問(wèn)題更多，觀察和報(bào)告的資料更齊全的研究，其結(jié)論的科學(xué)性和客觀真實(shí)性才更易被人們認(rèn)可。

解放軍總醫(yī)院原內(nèi)分泌科主任醫(yī)師潘長(zhǎng)玉教授指出：近幾十年的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)均肯定了利尿劑降低血壓、減少心腦血管病發(fā)生率及保護(hù)靶器官的作用。正是充分依據(jù)這些證據(jù)。在ＷＨＯ、美國(guó)、歐洲及中國(guó)制定的高血壓防治指南中，都認(rèn)為利尿劑在治療高血壓中是不可或缺的，并放在重要位置。

任何藥物均有其兩面性，既有治療效果，也有不良反應(yīng)。此外，不同種族、不同特質(zhì)的人群對(duì)藥物的反應(yīng)也有差異。利尿劑對(duì)糖代謝的影響早在１９６１年就已有報(bào)道。促使利尿劑對(duì)糖代謝產(chǎn)生影響的因素有很多，如有糖尿病家族史的特殊人群、有胰島素抵抗、糖耐量異常者，長(zhǎng)時(shí)間、大劑量服用利尿劑等。

從《新民晚報(bào)》的報(bào)道看，章博士的研究病例數(shù)只有４８例，樣本量太小，觀察的患者又是具有胰島素抵抗者。這樣的患者有可能自身發(fā)展成糖尿病。依據(jù)如此小的樣本就草率做出結(jié)論，不是科學(xué)的態(tài)度。

上海市高血壓研究所所長(zhǎng)朱鼎良說(shuō)，長(zhǎng)期以來(lái)利尿劑在高血壓藥物治療中發(fā)揮十分重要的作用。一項(xiàng)納入１５００例患者的綜合研究，對(duì)吲達(dá)帕胺與各種劑量的噻嗪類(lèi)利尿劑作比較，發(fā)現(xiàn)吲達(dá)帕胺不影響脂質(zhì)代謝。另一項(xiàng)意大利多中心研究表明，２４８例輕中度高血壓患者應(yīng)用吲達(dá)帕胺２年，對(duì)血脂、空腹和餐后血糖都無(wú)明顯影響。

從上世紀(jì)８０年代初起，國(guó)際學(xué)術(shù)刊物上就有許多關(guān)于吲達(dá)帕胺在高血壓治療中的療效和安全性研究報(bào)道。來(lái)自歐美、日本的研究總例數(shù)超過(guò)萬(wàn)例，其中幾項(xiàng)研究的患者人數(shù)達(dá)千例以上。這些研究的樣本量大、目標(biāo)明確、設(shè)計(jì)科學(xué)、結(jié)果可信。研究結(jié)果一致表明吲達(dá)帕胺是一種安全、有效的降壓藥。除個(gè)別患者服藥后出現(xiàn)血糖升高外，未發(fā)現(xiàn)吲達(dá)帕胺對(duì)糖代謝有明顯影響，更未見(jiàn)有吲達(dá)帕胺誘發(fā)糖尿病的報(bào)道。

朱教授認(rèn)為，對(duì)藥物不良反應(yīng)的研究應(yīng)當(dāng)有科學(xué)的設(shè)計(jì)，如必須有足夠多的病例數(shù)，在不同劑量組、不同用藥時(shí)間組中分析比較不良反應(yīng)的發(fā)生情況等。在有肥胖、高甘油三酯和糖代謝受損的胰島素抵抗人群中，在同時(shí)使用吲達(dá)帕胺和其他藥物的情況下，研究對(duì)象僅有４８例，停藥后血糖又恢復(fù)正常。將在這一特殊人群中得到的結(jié)果推廣到高血壓人群，將可逆性血糖升高擴(kuò)大為誘發(fā)糖尿病，這種結(jié)論過(guò)于輕率。

中國(guó)高血壓聯(lián)盟主席劉力生教授認(rèn)為，藥物出現(xiàn)不良反應(yīng)并不奇怪。章博士觀察到的現(xiàn)象應(yīng)先在專業(yè)雜志等學(xué)術(shù)刊物上討論，而不應(yīng)該隨意在大眾媒體上發(fā)表，引起患者恐慌。這種抓住一點(diǎn)，不計(jì)其余，以偏概全的做法不可取。在最近陸續(xù)公布的美國(guó)和歐洲的高血壓防治指南中都包含了糖尿病合并高血壓患者的治療。這類(lèi)患者的血壓應(yīng)控制在１３０／８０ｍｍＨｇ以下。要達(dá)到這一目標(biāo)值，通常需要聯(lián)合應(yīng)用２～３種降壓藥，在聯(lián)合療法中必須有利尿劑，其降壓效果才能成倍增加。因?yàn)槔騽┦悄壳安涣挤磻?yīng)相對(duì)較少的降壓藥，而吲達(dá)帕胺又是很少引起代謝異常的利尿降壓藥。如果因?yàn)樵谶@一小樣本研究中患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)，就將利尿劑否定，并主張“降壓應(yīng)糾正用藥方法”，不知道降壓治療會(huì)出現(xiàn)什么樣的局面。

摘自《醫(yī)藥健康網(wǎng)》

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